CEA-Scan

Markierungsbesteck zur Herstellung von ^99mTc-markiertem CEA-Scan.

Jedes 3-ml-Fläschchen enthält 1,25 mg Arcitumomab (anti-CEA IMMU-4 Fab’ monoklonales Antikörperfragment Aus der Maus mit 5% des Gesamtproteins als F(ab')₂ oder H' und L-Ketten Fragmenten) auf einen pH-Wert von 5-7 gepuffert, 0,29 mg Zinn(II)-chlorid, Natriumchlorid, Kaliumnatriumtartrat, Natriumacetat, Saccharose, Argon.

Trockensubstanz zur Injektion.

CEA-Scan ist nach der Rekonstituierung mit Natriumpertechnetat-Lösung [^99mTc] zur szintigraphischen Verwendung nur bei Patienten mit histologisch nachgewiesenem Kolon- oder Rektumkarzinom zur Darstellung von Rezidiven bzw. Metastasen indiziert. CEA-Scan dient als Zusatzverfahren zu standardgemäßen nicht-invasive Bildgebungsverfahren bei den o.g. Patienten, wie z.B. Ultrasonographie oder Computertomographie in folgenden Situationen:

• Patienten mit Anzeichen von rezidivierendem bzw. metastasierendem Kolon- oder Rektumkarzinom zur Beurteilung der Krankheitsprogredienz, wie z.B. vor einer operativen Resektion oder einer anderen Therapie.
• Patienten mit Verdacht auf rezidivierende bzw. metastasierende Kolon- oder Rektumkarzinome verbunden mit einem Anstieg von karzinoembryonalem Antigen (CEA).

CEA-Scan wird vor der Verwendung mit Natriumpertechnetat-Lösung [^99mTc] rekonstituiert und mit physiologischer Kochsalz-Injektionslösung auf ein Gesamtvolumen von 5-10 ml verdünnt.

Für Erwachsene wird eine Einzelinjektion von 1 mg, mit 750-1 000 MBq ^99mTc markiertem Fab’-Fragment empfohlen. Die radioaktiv markierte Lösung (5-10 ml) sollte als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von ca. 30 Sekunden erfolgen.

Immunszintigraphie unter Verwendung der Planar- oder SPECT-Technik sollte nach Möglichkeit zwei bis fünf Stunden nach der Injektion durchgeführt werden.

Wiederholte Anwendung wird im Abschnitt 4.4.10 erläutert.

Patienten mit bekannten Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Mausproteine.

Schwangerschaft und Stillzeit.

• Radiopharmaka dürfen ausschließlich von qualifizierten Personen mit entsprechender behördlicher Genehmigung zur Anwendung und Handhabung von Radionukliden verwendet werden.
• Dieses Radiopharmakon darf nur von autorisierten Personen in dafür bestimmten klinischen Einrichtungen erhalten, gehandhabt und verabreicht werden. Erhalt, Lagerung, Verwendung, Abgabe und Entsorgung unterliegen den Bestimmungen bzw. den entsprechenden Lizenzen zuständiger lokaler Behörden.
• Die Aufbereitung von Radiopharmaka durch den Anwender muß sowohl den Erfordernissen für Strahlensicherheit sowie pharmazeutischen Qualitätsanforderungen entsprechen. Dabei sind entsprechende aseptische Vorsichtsmaßnahmen in Übereinstimmung mit den Good Manufacturing Practices (GMP) für Pharmaka zu treffen.

Zur Zubereitung von CEA-Scan [^99mTc] wird der Inhalt eines Fläschchens unmittelbar vor der Verwendung rekonstituiert. Der Inhalt vor Rekonstitution der Fläschchen darf nicht direkt an Patienten verabreicht werden.

Zur Lokalisierung von Kolon-/Rektumkarzinomen kann 2-5 Stunden nach der Injektion eine planare Ganzkörper-Szintigraphie durchgeführt werden. Dabei sollten planare Aufnahmen von Becken, Abdomen, Thorax und Kopf 2-5 Stunden nach der Injektion bei 500 000 registrierten Ereignissen pro Aufnahme vorgenommen werden. Zur Bilderfassung wird die Verwendung eines Analog- bzw. Digitalmodus und einer 128 x 128 Matrix empfohlen.

Weiterhin sollte eine Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) des Beckens und des Abdomens 2-5 Stunden nach der Injektion durchgeführt werden. Empfohlene SPECT-Erfassungsparameter sind: 60 Projektionen um 360° im Schichtaufnahmeverfahren, 30 Sekunden pro Aufnahme in einer 64 x 64 Matrix. Datenverarbeitung anhand gefilterter Rückprojektion und Rekonstruktion in drei Ebenen (transaxial, koronal und sagittal) wird empfohlen.

Dieses Protokoll kann abhängig vom klinischen Problem variiert werden (z.B. zusätzliche SPECT des Kopfes). Wenn Spätaufnahmen durchgeführt werden (nach 18-24 Stunden), kann die Tumordarstellung unter Umständen durch die Darm- und Gallenblasenaktivität beeinträchtigt werden. Solche späten Aufnahmen sollten daher mit früher durchgeführten Aufnahmen (nach 2-5 Stunden) verglichen werden.

Aufgrund der Ausscheidung des markierten Fragments im Urin sollte der Patient vor der Aufnahme die Blase entleeren, um die Blasenaktivität zu reduzieren.

CEA-Scan ist nicht spezifisch für Kolon-/Rektumkarzinom, da CEA-Expression ebenfalls bei anderen Karzinomen stattfindet. Dazu gehören verschiedene Karzinome des Gastrointestinaltraktes (z.B. Oesophagus-, Magen-, Pankreas- und Gallengangtumore), medulläres Karzinom der Schilddrüse und Karzinome der Lunge, der Mammae, der Ovarien, des Endometriums und der Zervix.

In einer Studie von Patienten mit mindestens einem bekannten rezidivierenden oder metastasierenden Kolon-/Rektumkarzinom wurde 1 von 122 Patienten (0,8%) als falsch-positiv eingestuft. In einer Studie von Patienten ohne andere radiologische Anzeichen von Kolon-/Rektumkarzinom, jedoch mit klinischen oder biochemischen Anzeichen eines Rezidivs bzw. einer Metastasierung, wurden 11 von 88 Patienten (12,5%) als falsch-positiv beurteilt.

Regionen für potentiell falsch-positive Ergebnisse, insbesondere bei der planaren Szintigraphie, liegen im Bereich der großen Organe des Blutkreislaufes (Herz, größere Gefäße, etc.) bei sehr frühen Aufnahmen (1-3 Stunden nach der Injektion), im Bereich von Antikörperfragment-Metabolisierungszentren (Nieren und Blase) sowie im Intestinaltrakt bei späten Aufnahmen (18-24 Stunden nach der Injektion). Da bei späten Darm- und Gallenblasenaufnahmen (nach 18-24 Stunden) die Gefahr für falsch-positive Ergebnisse besteht, wird die Durchführung von Aufnahmen zu einem früheren Zeitpunkt, wie z.B. 2-5 Stunden nach der Injektion empfohlen. Falls spätere Aufnahmen jedoch zum Vergleich mit früheren Aufnahmen benötigt werden, ist normale Darmaktivität daran zu erkennen, daß die Bewegungen der aktiven Stelle im Darm bei frühen sowie bei späten Aufnahmen zu sehen sind, was auf unspezifische Lokalisierung hindeutet.

Bezüglich Tumoraufnahmen im Bereich der Nieren oder der Blase sollte das Entleeren der Blase vor der Aufnahme die Blasenaktivität reduzieren, und die Durchführung sorgfältiger SPECT-Aufnahmen im Nieren- und Blasenbereich wird empfohlen.

Ausschließlich heiße Läsionen oder solche mit heißem Randsaum ("rim signs") sollten als positiv im Sinne des Vorliegens eines Tumors interpretiert werden, es sei denn es existiert weitergehende Evidenz für die Interpretation einer kalten Läsion als maligne. Üblicherweise füllen "rim signs" oder kalte Läsionen im Laufe der Zeit auf. Aufgrund deren Hypoperfusion erscheinen große Läsionen oft als kalt. Von den als maligne eingestuften kalten Läsionen wurden alle (18 Läsionen) als maligne bestätigt, was zeigt, daß in einem Kollektiv von Patienten mit hohem Verdacht oder dem Risiko auf ein Rezidiv oder Metastasierung kalte Läsionen mit hoher Wahrscheinlichkeit maligne sind.

• CEA-Scan bildet Kolon-/Rektumkarzinome ab, einschließlich Tumoren von weniger als 1 cm Durchmesser, und der positive prädiktive Wert für rezidivierende/metastasierende Kolon-/Rektumkarzinome liegt bei 98%, wenn sowohl CT- als auch CEA-Scan-Aufnahmen auf Läsionen hindeuten, und einen negativen prädiktiven Wert von 75% wenn beide Tests negativ ausfallen für eine Region.
• Leber: CEA-Scan liefert ergänzende Informationen zur CT-Aufnahme, wenn durch Kolon-/Rektumkarzinome verursachte Lebermetastasen vorhanden sind.
• Extrahepatisches Abdomen und Becken: CEA-Scan ist bedeutend sensitiver als CT-Aufnahmen bei der Lokalisierung von Metastasen von Kolon-/Rektumkarzinomen im extrahepatischen Abdomen und dem Becken.
• Knochen und Gehirn: Zur Identifizierung potentieller Knochen- und Gehirnmetastasen von Kolon-/Rektumkarzinomen sollte nicht der CEA-Scan, sondern andere konventionelle Diagnoseverfahren eingesetzt werden.

Anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen können bei jeder Verabreichung von Mausproteinprodukten auftreten. Angemessene Einrichtungen zur kardiopulmonalen Wiederbelebung und ausgebildetes Personal sollten zur unmittelbaren Verwendung für die Therapie einer Reaktion bereitstehen.

HAMA wurden sowohl vor als auch nach einer einzelnen Gabe von CEA-Scan nachgewiesen (siehe Unerwünschte Nebenwirkungen). Gegen Fragment gerichtete HAMA wurden bei 1% der mit CEA-Scan behandelten Patienten beobachtet. Außerdem neigen Patienten, die bereits monoklonale Maus-Antikörperprodukte erhalten haben, eher zur Bildung von HAMA. Bei Patienten mit HAMA besteht eine größere Gefahr für allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen und geringere Effektivität bei der Tumordarstellung.

Klinische Daten zur Sicherheit wiederholter Injektionen wurden nur in 22 Patienten erhoben. Bei Patienten, deren Seren in einem geeigneten Assay keine Human-Antimaus-Antikörper (HAMA) aufweisen, darf wiederholte Anwendung in Abständen von nicht weniger als 3 Monaten stattfinden. Die vom Patienten erhaltene kumulative Strahlendosis muß dabei ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Bisher wurden keine Studien mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Formelle Studien bei Patienten mit Nieren- oder Leberstörungen wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der geringen Dosis des verabreichten Proteins und der kurzen Halbwertzeit von ^99mTc dürfte eine Anpassung der Dosis nicht erforderlich sein.

Formelle Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt, jedoch wurden bisher keine Arzneimittelinteraktionen berichtet.

Falls die Verabreichung radioaktiver Arzneimittel an Frauen in gebärfähigem Alter erforderlich ist, sind stets Informationen über eine potentielle Schwangerschaft einzuholen. Jede Frau mit ausgebliebener Menstruation sollte bis zum negativen Nachweis als schwanger betrachtet werden. In Zweifelsfällen muß die Strahlenexposition auf der geringstmöglichen, zur Einholung der klinischen Informationen erforderlichen Dosis gehalten werden. Alternative Methoden, die keine ionisierende Strahlung beinhalten, sollten in Erwägung gezogen werden.

Untersuchungen mit Radionukliden an Schwangeren führen zwangsläufig zu einer Strahlenexposition des Fötus. CEA-Scan darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Die Gabe von 740 MBq CEA-Scan setzt den Embryo oder Fötus im Frühstadium einer Strahlendosis von 4,1 mGy aus.

Bevor ein radioaktives Medikament während der Stillzeit verabreicht wird, sollte in Erwägung gezogen werden, ob die Verzögerung der Untersuchung bis zum Ende der Stillzeit vertretbar ist und ob unter Berücksichtigung des Aktivitätsübertritts in die Muttermilch das richtige Radiopharmakon gewählt wurde. Wird die Gabe als notwendig betrachtet, sollte die Stillzeit unterbrochen und die abgegebene Muttermilch verworfen werden. In der Regel kann die Ernährung mit Muttermilch wieder aufgenommen werden, wenn der Säugling durch den Gehalt in der Milch keiner Strahlendosis über 1 mSv ausgesetzt wird. Aufgrund der kurzen, sechsstündigen Halbwertzeit von ^99mTc kann eine Dosis unter 1 mSv 24 Stunden nach der Applikation von CEA-Scan [^99mTc] erwartet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen

Keine bekannt.

1. Folgende leichte, vorübergehende Nebenwirkungen wurden berichtet: 1) vorübergehende Eosinophilie; 2) Übelkeit; 3) Bursitis; 4) Urtikaria; 5) generalisierter Juckreiz; 6) Kopfschmerzen; 7) Magenbeschwerden und 8) Fieber.

2. Unter einer Gesamtzahl von über 500 Patienten, die das Produkt bis heute erhalten haben, wurde ein einziger Fall eines epileptischen Grand mal-Anfalls berichtet, für den der Zusammenhang als möglich eingestuft wurde.

3. HAMA: Die Gegenwart von HAMA und Human-Antimaus-Fragment wurde vor und nach der Verabreichung von CEA-Scan berichtet ( 1% der Patienten entwickeln HAMA zum Antikörperfragment). Obwohl bisher über keine Überempfindlichkeitsreaktionen nach CEA-Scan Gabe berichtet wurde, besteht die Möglichkeit, daß solche Reaktionen auftreten und Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktischen Schock, Serumkrankheit oder Tod verursachen.

Bei jedem Patienten muß die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung durch den erwarteten Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Aktivitätsdosis muß dabei so gewählt werden, daß die resultierende Strahlendosis so gering wie möglich ist und dennoch das angestrebte diagnostische Ergebnis liefert. Exposition gegenüber ionisierender Strahlung wird mit der Induktion von Krebs und der potentiellen Entwicklung von Schädigungen im Erbgut in Verbindung gebracht. Bei diagnostischen nuklearmedizinischen Untersuchungen deuten gegenwärtige Erkenntnisse darauf hin, daß die Nebenwirkungen aufgrund der schwachen Strahlendosis bei niedrigen Frequenzen auftreten.

Bei den meisten diagnostischen Untersuchungen mit Hilfe nuklearmedizinischer Verfahren ist die abgegebene Strahlendosis (Effektivdosis/EDE) kleiner als 20 mSv. In bestimmten klinischen Umständen sind ggf. höhere Dosen gerechtfertigt.

Die intravenöse Verabreichung therapeutischer Dosen von intaktem IgG und IMMU-4 F(ab’)₂ von bis zu 25 mg verursachte bisher keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Fab’-Fragment ist nachweislich weniger immunogen als intaktes IgG oder F(ab’)₂-Fragment.

Sollte der Fall eintreten, bei dem mit CEA-Scan eine Strahlenüberdosis verabreicht wird, kann die vom Patienten aufgenommene Dosis durch erhöhte orale oder intravenöse Flüssigkeitsgabe zur Förderung der Ausscheidung des radioaktiven Markers reduziert werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiopharmakon zum Tumornachweis, ATC V09I A01.

Bei den für diagnostische Verfahren eingesetzten Konzentrationen und Aktivitäten scheint CEA-Scan [^99mTc] keine pharmakodynamischen Wirkungen auszuüben. CEA-Scan [^99mTc] ist nicht spezifisch für Kolon-/Rektumkarzinom, da CEA-Expression ebenfalls bei anderen Karzinomen stattfindet (siehe Abschnitt 4.4.4).

Pharmakokinetische Studien wurden nach der intravenösen Verabreichung des Präparats durchgeführt. Eine Stunde nach der Infusion war der Blutspiegel 63% der Basisparameter, 23% nach fünf Stunden und 7% nach 24 Stunden. Die Verteilungshalbwertzeit betrug etwa eine Stunde, die Eliminationshalbwertzeit betrug 13 ± 4 Stunden, wobei 28% des radioaktiven Markers innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Applikation im Urin ausgeschieden wurden.

Mit dem markierten sowie dem unmarkierten Präparat wurden nur sehr begrenzte präklinische Studien durchgeführt, die keine auffälligen Resultate ergaben. Es sollte dabei jedoch erwähnt werden, daß diese Studien keine Beurteilung von Mutagenität, Karzinogenität oder potentiellen Auswirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit beinhalteten.

Bei diesem Präparat beträgt die aus einer verabreichten Aktivität von 750 MBq resultierende Effektiväquivalentdosis normalerweise 9,8 mSv für einen 70 kg schweren Patienten.

Effektive Äquivalentdosis: 13,1 µSv/MBq
Effektivdosis: 9,1 m Sv/MBq

Zinn(II)-chlorid, Dihydrat

Natriumchlorid

Eisessig

Salzsäure

Kaliumnatriumtartrat, Tetrahydrat

Natriumacetat, Trihydrat

Saccharose

Argon

Keine bekannt.

Die Haltbarkeit dieses Präparatesatzes beträgt bei Lagerung bei 2-8 °C 36 Monate ab Herstellungsdatum.

Nach der Rekonstituierung und radioaktiven Markierung kann das Material bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahrt werden und muß innerhalb von 4 Stunden nach der Rekonstituierung verwendet werden.

Den Kit bei 2-8 °C lagern.

1 Packung enthält:

1 Fläschchen mit je 1,25 mg lyophilisiertem CEA-Scan.

Die Fläschchen entsprechen den Anforderungen für Glas vom Typ I.

Die Fläschchen sind mit einem Stöpsel aus Brombutylkautschuk mit einem blauen flip-off Verschluß verschlossen.

Lesen Sie vor Beginn des Aufbereitungsverfahrens die gesamte Anleitung sorgfältig durch.

Sämtliche Verfahren sind unter Einhaltung aseptischer Arbeitsweise und den üblichen Sicherheitsvorkehrungen im Umgang mit Radionukliden durchzuführen.

1. Stellen Sie 925-1110 MBq/ml Natriumpertechnetat [^99mTc] (handelsüblich) in physiologischer Kochsalz-Injektionslösung bereit.
1. Resuspendieren Sie das Lyophilisat, indem Sie das 925-1 110 MBq [^99mTc] Natriumpertechnetat in ein abgeschirmtes Fläschchen mit CEA-Scan injizieren.
2. Schwenken und schütteln Sie das Fläschchen etwa 30 Sekunden lang, bis das Natriumpertechnetat [^99mTc] gut mit dem Antikörper durchgemischt ist. Lassen Sie die Markierungsreaktion mindestens 5 Minuten lang ablaufen. Geben Sie zur leichteren Entnahme 1 ml physiologische Kochsalz-Injektionslösung hinzu. Messen Sie die Aktivität des Präparates in einem geeigneten Dosiskalibrator.
3. Entnehmen Sie auf der Basis der gemessenen Aktivität eine für die gewünschte Aktivität angemessene Menge des Präparats (750-1 000 MBq ^99mTc, siehe Dosierung und Verabreichung). CEA-Scan [^99mTc] ist nach fünf Minuten gebrauchsbereit. CEA-Scan [^99mTc] kann nach der Zubereitung bei Raumtemperatur aufbewahrt werden und sollte innerhalb von vier Stunden nach der Zubereitung verwendet werden.
4. Vor der Applikation sollte die Lösung visuell auf partikuläre Bestandteile und Färbung untersucht und bei deren Vorhandensein verworfen werden.

Verdünnen Sie nach der radioaktiven Markierung des Antikörperfragments eine 10-µl -Probe mit 1,5 ml Kochsalzlösung. Bestimmen Sie die radiochemische Reinheit durch Sofort-Dünnschichtchromatographie auf kieselgelimprägnierten 1 x 9 cm Glasfaserstreifen unter Verwendung von Aceton als Laufmittel. Sobald sich die Laufmittelfront innerhalb 1 cm vom Streifenende befindet, entfernen Sie den Streifen, schneiden Sie ihn in die Hälfte und legen Sie die Hälften in getrennte Glasröhrchen. Analysieren Sie jedes Röhrchen in einem Gammazähler, einem Dosiskalibrator oder einem Radiochromatogramm-Analysator. Berechnen Sie den prozentualen Anteil an freiem Technetium wie folgt:

6.6.2 Beseitigung

7. VERTRIEBSBERECHTIGTER

8. VERTRIEBSBERECHTIGUNGSNUMMER

9. DATUM DER ERSTEN ZULASSUNG/ERNEUERUNG DER ZULASSUNG

10. DATUM DER REVISIONEN DES TEXTS

9 January 1998

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