CEA-Scan

CEA-Scan (arcitumomab), trousse pour la préparation du CEA-Scan marqué au ^99mTc, poudre pour injection. Chaque fiole de 3 ml contient 1,25 mg d'arcitumomab (fragments d'anticorps monoclonaux anti-CEA IMMU-4 Fab' comprenant principalement du Fab', mais contenant également du F(ab')₂ ne dépassant pas 5 % de protéine totale et des fragments de chaînes H [lourde] et L [légère]), tamponné à un pH compris entre 5 et 7; 0,29 mg de chlorure stanneux; du chlorure de sodium; du tartrate de sodium et de potassium; de l’acétate de sodium; du sucrose et de l’argon.

Poudre pour injection.

Après reconstitution par une solution de pertechnétate de sodium [^99mTc], le CEA-Scan est indiqué uniquement chez les patients atteints de cancer du côlon ou du rectum histologiquement prouvé, pour la mise en évidence de la récidive tumorale et/ou de métastases. Chez ces patients le CEA-Scan est employé en complément d’autres méthodes d'imagerie, telles que l'échographie ou la tomodensitométrie dans les cas suivants:

• les patients présentant des signes de récidive tumorale et/ou de métastases de cancer du côlon ou du rectum, dans le bilan d'extension de la maladie, notamment avant résection chirurgicale et/ou autre traitement;
• les patients chez lesquels on suspecte une récidive tumorale et/ou des métastases de cancer du côlon ou du rectum, en raison d'une élévation de concentration sanguine d'antigène carcinoembryonnaire (ACE).

Le CEA-Scan est reconstitué à l'aide d'une solution de pertechnétate de sodium [^99mTc] et dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium isotonique pour obtenir un volume final de 5 à 10 mL.

La dose recommandée chez l'adulte est une dose unique de 1 mg de fragments Fab' marqués par une activité de 750 à 1000 MBq de ^99mTc. La solution marquée (5 à 10 mL) doit être administrée en injection intraveineuse, lente durant environ 30 secondes.

L'immunoscintigraphie, tant planaire que tomographique, doit être réalisée, de préférence, de deux à cinq heures après l'injection.

En cas d'administration répétée, voir section 4.4.10.

Patients ayant une hypersensibilité ou une allergie connue aux protéines de souris.

Grossesse.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par un personnel compétent dûment autorisé par les autorités compétentes pour l'utilisation et la manipulation des radionucléides.

Ce produit radiopharmaceutique ne peut être reçu, utilisé et administré que par des personnes autorisées, dans un environnement hospitalier autorisé. Sa réception, son stockage, son utilisation, son transport et son élimination sont soumis aux réglementations et/ou aux autorisations des organismes locaux compétents.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés par l'utilisateur de façon à satisfaire à la fois aux exigences de sécurité et de qualité pharmaceutiques. Les précautions particulières d'asepsie doivent être prises, conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication des produits pharmaceutiques (B.P.F.).

Immédiatement avant utilisation, le CEA-Scan [^99mTc] est reconstitué à partir des produits contenus dans le flacon. Le contenu du flacon ne peut être administré directement au patient.

Une image planaire corps entier peut être acquise 2 à 5 heures après l'injection pour repérer les localisations tumorales du cancer colo-rectal. Le champ d'acquisition doit inclure le bassin, l'abdomen, le thorax et la tête et le taux de comptage total doit atteindre 500 kcoups par image. Il est recommandé d'acquérir des images codées sur deux octets et/ou des images analogiques selon une matrice 128 x 128.

La tomographie d'émission mono-photonique (TEMP) du bassin et de l'abdomen peut être également effectuée 2 à 5 heures après l'injection. Les paramètres recommandés pour cette TEMP sont les suivants : 60 projections en mode pas à pas sur 360°, 30 secondes par image selon une matrice 64 x 64. Le traitement des données doit comprendre la rétroprojection filtrée et la reconstruction en trois plans (transversal, frontal et sagittal).

Des variations de ce protocole (par exemple, une TEMP supplémentaire de la tête) sont possibles selon les circonstances cliniques. Lorsqu'une acquisition tardive (18 à 24 heures) est effectuée, l'activité de l'intestin et de la vésicule biliaire peut gêner la bonne visualisation de la tumeur. Par conséquent, ces images tardives doivent être comparées à celles obtenues antérieurement (2 à 5 heures).

En raison de l'excrétion urinaire du fragment marqué, le patient doit uriner avant l'acquisition afin de diminuer l'activité vésicale.

Le CEA-Scan n'est pas spécifique du cancer colo-rectal étant donné que l'ACE peut être exprimé par d'autres cancers, tels certains cancers digestifs (par exemple, tumeurs de l'oesophage, de l'estomac, du pancréas ou des voies biliaires) mais aussi cancer médullaire de la thyroïde, cancers du poumon, du sein, de l'ovaire, de l'endomètre ou du col de l'utérus.

Dans une étude réalisée chez des patients ayant au moins une localisation connue de récidive tumorale ou de métastases de cancer colo-rectal, un seul patient sur 122 (0,8 %) a été classé comme faux positif.

Dans une étude effectuée chez des patients sans aucune autre preuve de localisation radiologique de cancer colo-rectal, mais ayant des signes cliniques ou biochimiques de récidive tumorale ou de métastases, 11 patients sur 88 (12,5 %) ont été classés comme faux positifs.

Les zones les plus sujettes à donner des faux positifs, particulièrement en mode planaire, sont situées d'une part pour les temps très précoces d'acquisition (1 à 3 heures après l'injection), à proximité des principaux organes richement vascularisés (coeur, gros vaisseaux, etc.) et d'autre part pour les temps tardifs (18 à 24 heures après l'injection), près des sites de catabolisme et d'élimination du fragment d'anticorps (reins et vessie) et dans l'intestin. Il est donc recommandé de procéder à l'acquisition des images peu de temps après l'injection, c'est-à-dire dans les 2 à 5 heures qui suivent. Il existe un risque de faux positifs aux temps tardifs (18 à 24 heures) en raison de la visualisation du contenu colique et de la vésicule biliaire. Cependant, si une acquisition tardive doit être comparée à une acquisition plus précoce, l'activité intestinale normale peut alors être identifiée en repérant le déplacement de l'activité intestinale entre deux acquisitions successives, suggérant une localisation non spécifique.

En ce qui concerne la visualisation de tumeurs à proximité des reins ou de la vessie, il est recommandé de vider la vessie avant l'acquisition d’images afin de diminuer l'activité vésicale et de réaliser une TEMP centrée sur les reins et la vessie.

Les lésions "chaudes" ou "en anneaux" doivent être considérées comme positives, en faveur de localisation tumorale. Cependant, une lésion "froide" peut également être interprétée comme en faveur d'une localisation tumorale si d'autres données cliniques viennent conforter cette interprétation. Avec le temps, les lésions "en anneaux" se transforment habituellement en lésions "chaudes " et les lésions "froides" en lésions "en anneaux". En raison d'une faible vascularisation, les lésions de grande taille apparaissent souvent "froides". Dans les études cliniques, toutes les lésions "froides" interprétées comme étant "positives" se sont avérées cancéreuses (18 lésions), ce qui indique que les lésions "froides", observées chez des patients fortement suspects ou à haut risque de récidive ou de métastases, sont à forte probabilité de malignité.

Le CEA-Scan permet de repérer les cancers colo-rectaux, y compris les foyers tumoraux de moins de 1 cm de diamètre. Sa valeur prédictive positive est de 98 % pour le diagnostic de récidive tumorale ou de métastases de cancer colo-rectal, lorsque la tomodensitométrie et la scintigraphie au CEA-Scan sont toutes deux positives pour une même localisation, lorsque ces deux tests sont négatifs pour une même région, la valeur prédictive négative est de 75%.

• Foie : Le CEA-Scan fournit des informations complémentaires à celles fournies par la tomodensitométrie, lorsque le cancer colo-rectal a induit des lésions secondaires intra-hépatiques.
• Pelvis et abdomen (foie exclu) : Le CEA-Scan est significativement plus sensible que la tomodensitométrie pour le bilan d'extension du cancer colo-rectal dans le pelvis et l'abdomen, foie exclu.
• Os et cerveau : On doit utiliser les techniques diagnostiques habituelles autres que le CEA-Scan pour rechercher une éventuelle dissémination du cancer colo-rectal à l'os et au cerveau.

Des réactions anaphylactiques et d'autres réactions d'hypersensibilité peuvent survenir lorsque des protéines de souris sont administrées au patient. Des installations appropriées et un personnel formé à une réanimation cardio-pulmonaire doivent être immédiatement disponibles en cas de réaction secondaire.

On a pu observer la présence d'anticorps humains anti-souris (HAMA), aussi bien avant qu'après une seule administration de CEA-Scan (se reporter à la section : Effets indésirables). Le développement d'HAMA a été observé chez 1 % au plus des patients recevant le CEA-Scan. En outre, les patients ayant précédemment reçu des produits à base d'anticorps monoclonaux de souris sont plus susceptibles de développer des HAMA. Chez les patients avec HAMA, la fréquence des réactions allergiques ou d'une hypersensibilité est plus élevée et l'efficacité de la détection tumorale s'en trouve alors réduite.

Les données cliniques attestant de l'innocuité et de l'efficacité d'injections répétées ne sont disponibles que chez 22 patients. Lorsqu'un dosage approprié n'a pas mis en évidence d'HAMA dans le sérum d'un patient, une nouvelle administration peut être répétée après un délai au moins égal à trois mois. La dose totale d'irradiation reçue par le patient doit également être prise en compte.

Aucune étude n'a été effectuée.

Aucune étude n'a été effectuée. Cependant, vu la faible dose de protéines administrées et la brève demi-vie du ^99mTc, il n'est probablement pas nécessaire de modifier la posologie.

Aucune étude n'a été effectuée mais aucune interaction médicamenteuse n'a été rapportée à ce jour.

Lorsqu'il est nécessaire d'administrer des produits radiopharmaceutiques chez la femme en âge de procréer, il faut se préoccuper d'une éventuelle grossesse. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. Dans le doute, il est important que l'exposition aux rayonnements ionisants soit réduite au minimum et adaptée aux informations cliniques que l'on souhaite obtenir. D'autres techniques n'utilisant pas les rayonnements ionisants doivent alors être envisagées.

Une technique d'imagerie nucléaire utilisée chez une femme enceinte entraîne également une irradiation du foetus. Le CEA-Scan est contre-indiqué pendant la grossesse. L'administration de 740 MBq de CEA-Scan délivre une dose d'environ 4,1 mGy à l'embryon ou au foetus au stade initial.

Avant d'administrer un radiopharmaceutique à une femme en période d'allaitement, il est nécessaire d'envisager la possibilité de réaliser l'examen après la fin de l'allaitement ou bien de choisir le radiopharmaceutique le mieux approprié en se souvenant que le radionucléide passe dans le lait. Si l'administration ne peut être évitée, il faut interrompre l'allaitement et jeter le lait recueilli pendant cette période. L'allaitement peut être repris dès que la radioactivité présente dans le lait ne risque plus d'entraîner pour l'enfant une dose d'irradiation supérieure à 1 mSv. Etant donné la brève demi-vie du ^99mTc (6 heures), on peut s'attendre à ce que la dose d'irradiation délivrée au foetus soit inférieure à 1 mSv, lorsque celui-ci est nourri par du lait maternel 24 heures après administration de CEA-Scan [^99mTc].

Aucun effet connu à ce jour.

Des effets indésirables mineurs et spontanément résolutifs ont été signalés : 1) éosinophilie transitoire ; 2) nausées ; 3) bursite ; 4) urticaire ; 5) prurit généralisé ; 6) céphalées; 7) troubles gastriques et 8) fièvre.

Sur un total de plus de 500 patients ayant reçu le produit à ce jour, on a signalé un seul cas de crise épileptique de type grand mal, "éventuellement relié" à l'administration de CEA-Scan.

HAMA :

La présence d'HAMA et de fragments d'anticorps humains anti-souris a été rapportée chez des patients, tant avant qu'après l'injection du CEA-Scan ( 1 % des patients développent des HAMA en réponse à l'injection de fragments d'anticorps). Bien qu'aucune réaction d'hypersensibilité au CEA-Scan n'ait été observée à ce jour, ces réactions pourraient survenir, entraînant des réactions d'hypersensibilité, un choc anaphylactique, une maladie sérique voire la mort.

Pour tout patient, l'exposition aux rayonnements ionisants doit être justifiée par le bénéfice attendu. La radioactivité administrée doit être telle que la dose absorbée qui en découle soit aussi faible que possible, en gardant à l'esprit la nécessité d'obtenir l'information diagnostique.

L'exposition aux rayonnements ionisants peut théoriquement induire des cancers ou des anomalies héréditaires. L'expérience montre que pour les examens diagnostiques de médecine nucléaire, la fréquence des effets indésirables est très faible en raison des faibles doses utilisées.

Pour la plupart des examens de médecine nucléaire, la dose absorbée (dose efficace/EDE) est inférieure à 20 mSv. Des doses plus élevées peuvent se justifier dans certaines circonstances cliniques.

L'administration intraveineuse d'IgG intactes et de F(ab')₂ d'IMMU-4 à des doses thérapeutiques allant jusqu'à 25 mg n'a provoqué aucun effet indésirable grave. Les fragments Fab' se sont avérés moins immunogènes que les IgG intactes ou les fragments de F(ab')₂ .

Dans l'hypothèse, improbable, d'un surdosage en radioactivité avec le CEA-Scan, on peut réduire la dose absorbée par le patient en augmentant l'apport oral ou intraveineux de liquides afin de favoriser l'excrétion du produit marqué.

Groupe pharmacothérapeutique: radiopharmaceutique pour détection de tumeurs, ATC V09I A01.

Produit radiopharmaceutique à usage diagnostique (V : Divers)

Aux concentrations et aux activités utilisées pour les examens de diagnostic, le CEA-Scan [^99mTc] n'exerce aucun effet pharmacodynamique. Le CEA-Scan [^99mTc] n'est pas spécifique du cancer colo-rectal, étant donné que l'antigène carcinoembryonnaire peut être également exprimé par d'autres cancers (voir section 4.4.4).

Des études pharmacocinétiques ont été effectuées après l'administration intraveineuse du produit. Une heure après l'injection, la concentration sanguine est de 63 % de sa valeur initiale, de 23 % à cinq heures et de 7 % à 24 heures. La période de distribution est d'environ une heure et la période d'élimination de 13 ± 4 heures. Dans les 24 premières heures suivant l'administration, 28 % du produit marqué sont excrétés dans l'urine.

Seules des études précliniques partielles ont été effectuées en utilisant le produit marqué ou non marqué. Ces études n'ont révélé aucun effet remarquable. Toutefois, aucune étude n'a évalué l'effet mutagène ou cancérigène, ni même d'éventuels effets sur la reproduction.

Pour ce produit, l'équivalent de dose efficace (EDE) résultant d'une activité administrée de 750 MBq est de 9,8 mSv pour un adulte de 70 kg.

Le technétium [^99mTc] se désintègre avec l'émission d'un rayonnement gamma d'énergie de 140 keV et une demi-vie de 6 heures en technétium [⁹⁹Tc] qui peut être considéré comme quasi-stable.

La dosimétrie pour les différents organes est généralement faible. Comme on pouvait s'y attendre pour un petit fragment d'anticorps de bas poids moléculaire, la dose la plus élevée est délivrée aux reins. Les valeurs ont été calculées suivant la Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD). Les valeurs moyennes ont été calculées chez dix patients, sauf pour le rein (neuf patients), l'ovaire (huit patients) et les testicules (deux patients).

Chlorure stanneux, dihydraté

Chlorure de sodium

Acide acétique

Acide chlorhydrique

Tartrate de sodium et de potassium, tétrahydraté

Acétate de sodium, trihydraté

Sucrose

Argon

Aucune connue à ce jour.

La durée de stabilité de la trousse conservée entre 2 et 8^oC est de 36 mois à partir de la date de fabrication.

Après reconstitution et marquage, le produit doit être conservé à température ambiante (entre 15 et 25°C) et utilisé dans les quatre heures suivant sa reconstitution.

Conservation de la trousse entre 2 et 8^oC.

La trousse CEA-Scan contient un flacon.

Le flacon contient 1,25 mg de fragments d'anticorps monoclonaux CEA-Scan lyophilisés.

Le flacon est en verre de type I, conforme aux spécifications.

La fiole est fermée à l'aide d'un bouchon en caoutchouc bromobutyle avec un sceau bleu détachable d'un petit coup de doigt.

6.6 Instructions pour l’utilisation, la manipulation et l’élimination

Lire attentivement toutes les instructions avant de commencer la préparation.

Toutes les étapes doivent être effectuées selon les règles d'asepsie et les précautions habituelles propres à la manipulation des radionucléides, conformément aux règlementations nationales en vigueur.

1. Préparer 925 à 1100 MBq/mL de pertechnétate de sodium [^99mTc] (quelqu'en soit le producteur commercial) en solution de chlorure de sodium isotonique.
1. Mettre en suspension le produit lyophilisé en introduisant les 925 à 1100 MBq de pertechnétate de sodium [^99mTc] dans le flacon de CEA-Scan^, , protégé par du plomb.
2. Agiter en tournant le flacon pendant environ 30 secondes et s'assurer que tout le pertechnétate de sodium [^99mTc] entre en contact avec l'anticorps. Laisser la réaction de marquage se dérouler pendant au moins cinq minutes. Ajouter 1 mL d'une solution injectable de chlorure de sodium isotonique afin de faciliter le prélèvement. Mesurer l'activité du flacon dans un activimètre.
3. De l'activité mesurée, retirer une quantité suffisante du produit pour obtenir l'activité désirée (750 à 1000 MBq de ^99mTc, se reporter à la section Posologie et administration). Le CEA-Scan [^99mTc] peut être utilisé de la cinquième minute à la quatrième heure après sa préparation; le CEA-Scan [^99mTc] doit alors être conservé à température ambiante.
4. Avant administration, la solution doit être contrôlée visuellement pour y déceler la présence de particules ou une décoloration. Dans l'une ou l'autre de ces circonstances, le produit doit être jeté.

Le produit radiomarqué ne doit pas contenir plus de 10 % de technétium libre.

Après usage, le récipient doit être jeté comme déchet radioactif.

Immunomedics ,b.v.
Haarlemmerstraat, 30
2181 HC Hillegom
Pays-Bas

9 Janvier 1998